壓片機(jī)片劑生產(chǎn)工藝

濕法制粒：在原輔料粉末中加入粘合劑或潤濕劑先制成軟材，過篩而制成濕顆粒，濕顆粒干燥后再經(jīng)過整粒而得。濕法制成的顆粒具用表面改性較好、外形美觀、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好等優(yōu)點(diǎn)。

濕法制粒機(jī)理：首先是粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生粘著力，然后在液體架橋與外加機(jī)械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒，經(jīng)干燥后終以固體橋的形式固結(jié)。

濕法制粒主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒干燥及整粒等過程一 制軟材：

將按處方稱配好的原輔料細(xì)粉混勻（約三分鐘），加入適量的潤濕劑或粘合劑混勻即成軟材。

濕潤劑或粘合劑的選用原則

（1）粉末細(xì)、質(zhì)地疏松，干燥及粘性較差，在水中溶解度小；選用粘性較強(qiáng)的粘合劑，且粘合劑的用量要多些。

（2）在水中溶解度大，原輔料本身粘性較強(qiáng)；選用潤濕劑或粘性較小的粘合劑，且粘合劑的用量相對(duì)要少些。

（3）對(duì)濕敏感，易水解；不能選用水作為粘合劑的溶劑，選用無水乙醇或其它有機(jī)溶媒作粘合劑的溶劑。

（4）對(duì)熱敏感，易分解；盡量不選用水作為粘合劑的溶劑，選用一定溶度的乙醇作粘合劑的溶劑，以減少顆粒干燥的時(shí)間和降低干燥溫度。

（5）對(duì)濕、熱穩(wěn)定；選用成本較低的水作為粘合劑的溶劑。

制軟材應(yīng)注意的問題：

（1）    粘合劑的種類與用量要根據(jù)物料的性質(zhì)而定；

（2）    加入粘合劑的濃度與攪拌時(shí)間，要根椐不同品種靈活掌握；

（3）    軟材質(zhì)量。由于原輔料的差異，很難定出統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般憑經(jīng)驗(yàn)掌握，用手捏緊能成團(tuán)塊，手指輕壓又能散裂得開。

（4）    制軟材時(shí)攪切時(shí)間應(yīng)適度掌握，一般憑經(jīng)驗(yàn)掌握，用手捏緊能成團(tuán)塊而不粘手，手指輕壓又能散裂得開。攪切時(shí)間長，粘性過強(qiáng)，制粒困難；攪切時(shí)間短，粘性不強(qiáng)，成粒性不好。

二、制濕顆粒：

使軟材通過14目或16目篩網(wǎng)而成顆粒。

制濕顆粒時(shí)應(yīng)注意的問題：

（1）如果顆粒由篩孔落下如成長條狀時(shí)，表明軟材過濕，濕合劑或潤濕劑過多。相反若軟材通過篩孔后呈粉狀，表明軟材過干，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。

(2)如果制粒時(shí)篩網(wǎng)安裝的比較松，滾筒往復(fù)轉(zhuǎn)動(dòng)攪拌揉動(dòng)時(shí)，可增加軟材的粘性、制得的濕顆粒粗而緊。反之，制得的顆粒細(xì)而松。所以在生產(chǎn)中安裝篩網(wǎng)的松緊要適度。 

常用設(shè)備：搖擺式顆粒機(jī)；篩網(wǎng)：不銹鋼篩網(wǎng)

三、濕顆粒干燥：

過篩制得的濕顆粒應(yīng)立即干燥，以免結(jié)塊或受壓變形。

干燥溫度：由原料必性質(zhì)而定，一般為50-60℃；一些對(duì)濕、熱穩(wěn)定的藥物，干燥溫度可適當(dāng)增高到80-100℃。

干燥程度：通過測(cè)定含水量進(jìn)行控制，根據(jù)每一個(gè)具體品種的不同而保留適當(dāng)?shù)乃?，一般?%左右。

干燥設(shè)備

循環(huán)烘箱：在干燥器內(nèi)設(shè)置多層支架，在支架上放置不銹鋼盤，空氣經(jīng)預(yù)熱器加熱后進(jìn)入干燥室內(nèi)，以水平方向通過物料表面進(jìn)行干燥。（可采用不銹鋼盤將制好的濕顆粒攤開放置并不時(shí)翻動(dòng)以解決濕顆粒存放結(jié)塊及變形問題，）

特點(diǎn)：設(shè)備簡單，適應(yīng)性強(qiáng)，但勞動(dòng)強(qiáng)度高，干燥速度慢，熱量消耗大。

沸騰制粒機(jī)：使熱空氣自下而上通過松散的粒狀或粉狀物料層形成流化狀態(tài)而進(jìn)行干燥，也叫沸騰干燥器。

特點(diǎn)：構(gòu)造簡單，操作方便，顆粒與熱氣流相對(duì)運(yùn)動(dòng)激烈，接觸面積大，干燥速度快。

四、整粒：

濕顆粒干燥后需過篩整粒以將結(jié)成塊的粒破碎開，以達(dá)到片劑的壓片要求。

空白顆粒法：對(duì)濕、熱不穩(wěn)定而劑量又較小的藥物，可將輔粒以及其它對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物先用濕法制粒，干燥并整粒后，再將不耐濕熱的藥物與顆粒混合均勻。將僅用輔粒制成干顆粒，再將藥物與顆?；旌虾螅▔浩蚍盅b）的方法稱為空白顆粒法。

原輔料性質(zhì)一、潤濕劑和粘合劑

潤濕劑（moistening agents）：使物料潤濕以產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的粘性以利于制成顆粒的液體。潤濕劑本身無粘性或粘性不強(qiáng)，但可潤濕物料并誘發(fā)物料本身的粘性，使之能聚結(jié)成軟材并制成顆粒。如：蒸餾水、乙醇。

粘合劑（adhesives):能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結(jié)成顆?；驂嚎s成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。如聚維酮（PVP）、羥丙甲纖維素（HPMC）、羧甲纖維素鈉（CMC-Na）、糖漿等。

①蒸餾水：水本身無粘性，當(dāng)物料中含有遇水能產(chǎn)生粘性的成分時(shí)，用蒸餾水潤濕即可誘發(fā)其粘性而制成適宜的顆粒。但用水作潤濕劑時(shí)，由于物料往往對(duì)水的吸收較快，較易發(fā)生濕潤不均勻的現(xiàn)象，且干燥溫度較高，故不耐熱、遇水易變質(zhì)或易溶于水的藥物不宜采用。采用低濃度的淀粉或乙醇代替，以克服上述不足。

②乙醇：凡藥物本身有粘性，但遇水能引起變質(zhì)或潤濕后粘性過強(qiáng)以致制粒困難，濕度不均、使干燥困難或制成的顆粒干后變硬，以及其壓制的片劑不易崩解等，可選用適宜濃度的乙醇作潤濕劑。乙醇濃度視原輔料的性質(zhì)和環(huán)境溫度而定，一般為30%-70%或更濃。

③聚維酮（PVP）：白色或乳白色粉末，味澀，，熔點(diǎn)較高，對(duì)熱穩(wěn)定（150℃變色），化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能溶于水和乙醇成為粘稠膠狀液體，為良好的粘合劑。常用3~5%的乙醇溶液用于對(duì)水敏感的原輔料制粒，制成的顆?？蓧盒院?。可用于那些可壓性很差的藥物，但應(yīng)注意：這些粘合劑粘性很大，制成的片劑較硬，稍稍過量就會(huì)造成片劑的崩解超限。  

④羥丙甲纖維素（HPMC）

為白色粉末，無臭無味，對(duì)光、熱、濕均有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，是一種為常用的薄膜衣材料，能溶于水及部分極性有機(jī)溶劑，在冷水中能溶脹形成粘性溶液。

·制備HPMC水溶液時(shí)，先將HPMC加入到總體積1/5~1/3的熱水（80 ℃ ~90 ℃）中，充分分散與水化，然后在冷卻條件下，不斷攪拌，加冷水至總體積。

·HPMC作為粘合劑，常用濃度為2%-5%。

·HPMC作為粘合劑的特點(diǎn)是崩解迅速、溶出速率快。

⑤糖漿：蔗糖的水溶液，其粘性較強(qiáng)，適用于質(zhì)地疏松、彈性較強(qiáng)的植物性原輔料及質(zhì)地疏松和易失結(jié)晶水的化學(xué)物質(zhì)，常用其50%-70%的水溶液。

⑥羧甲纖維素鈉CMC-Na

 溶于水時(shí)，初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到內(nèi)部而成為透明的溶液，但需要的時(shí)間較長，在初步膨化和溶脹后加熱至60 ℃ ~70 ℃，可大大加快其溶解過程。常用濃度為1%-2%。

⑦淀粉漿：俗稱淀粉糊，適合作對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物的粘合劑，一般濃度為5%-30%，10%為常用。  

⑧膠漿：常用10%-20%的明膠溶液和10%-25%的阿拉伯膠溶液等。適用于容易松散及不能用淀粉漿制粒的藥物。

海藻酸鈉、PEG、硅酸鋁鎂也可以作為粘合劑。

二 稀釋劑與吸收劑

稀釋劑和吸收劑統(tǒng)稱為填充劑，其作用有：

1、增加片重和體積 

2、減少主藥成分的劑量偏差

3、改善藥物的壓縮成型性 

4、改善小劑量的流動(dòng)性

5、含有較多的揮發(fā)油或其他液體成分時(shí)，需加入適當(dāng)?shù)奈談⑵湮蘸笤偌尤肫渌煞謮浩?/span>

①淀粉 廉價(jià)、性質(zhì)穩(wěn)定，壓縮成型性不好，單獨(dú)用易松片，常與適量糖粉或糊精等合用以增加其粘合性及硬度

②糖粉 粘合力強(qiáng)，可增加片劑硬度，使片劑表面光潔美觀而不影響崩解度，味甜，可改善口感，但糖粉吸濕性較強(qiáng)，純度差的糖粉吸濕性更強(qiáng)，多用于口含片，咀嚼片，溶液片等

③糊精 溶液具較強(qiáng)的粘性，作稀釋劑用時(shí)應(yīng)控制用量，以防止顆粒過硬而造成片面出麻點(diǎn)等現(xiàn)象和影響片劑的崩解。應(yīng)用于小劑量片劑時(shí)常用糊精、淀粉、糖粉適宜比例的混合物作稀釋劑

④微精纖維素 壓縮成型性好，兼有粘合、潤滑和崩解的作用；干粘合劑；對(duì)藥品有交大的容納量；適于粉末直接壓片另外所壓片劑有變軟和膨大的傾向，不適用于包衣片

⑤甘露醇 適用于咀嚼片的稀釋劑。所制片劑表面光滑美觀，味佳無沙礫感，甜度相當(dāng)于糖粉的70%左右，因溶解時(shí)吸熱，故口腔中溶化有清涼感，但流動(dòng)性差且價(jià)格較貴，常與糖粉配合應(yīng)用。山梨醇是甘露醇的異構(gòu)體，吸濕性較強(qiáng)

⑥乳糖 白色結(jié)晶性粉末，溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，吸水性弱；壓縮成型性好，所壓制的片劑外觀美；重要的優(yōu)點(diǎn)是所壓制的片劑的溶出度好，既適用于濕法壓片，也適用于粉末直接壓片

⑦預(yù)膠化淀粉 具有良好的流動(dòng)性，可壓性和自身潤滑性，制成的片劑具有較好的硬度，崩解性好，釋藥速度快，有利于生物利用度的提高，在粉末直接壓片時(shí)為常用

⑧硫酸鈣、磷酸輕鈣、磷酸鈣、氧化鎂、碳酸鎂、碳酸鈣、常用來吸收揮發(fā)油、脂肪油。

三、潤滑劑

硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油。

四、崩解劑

干燥淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素

壓片

壓片過程中可能發(fā)生問題的分析及解決方法

1.松片

片劑壓成后，硬度不夠，表面有麻孔，用手指輕輕加壓即碎裂，原因分析及解決方法：

①原輔料粉碎細(xì)度不夠、纖維性或富有彈性物料或油類成分含量較多而混合不均勻?？蓪⑺幬锓鬯檫^100目篩、選用黏性較強(qiáng)的黏合劑、適當(dāng)增加壓片機(jī)的壓力、增加油類藥物吸收劑充分混勻等方法加以克服。

②黏合劑或潤濕劑用量不足或選擇不當(dāng)，使顆粒質(zhì)地疏松或顆粒粗細(xì)分布不勻，粗粒與細(xì)粒分層。可選用適當(dāng)黏合劑或增加用量、改進(jìn)制粒工藝、多攪拌軟材、混均顆粒等方法加以克服。

③顆粒含水量太少，過分干燥的顆粒具有較大、含有結(jié)晶水的物料在顆粒干燥過程中失去較多的結(jié)晶水，使顆粒松脆，容易松裂片。故在制粒時(shí)，按不同品種應(yīng)控制顆粒的含水量。如制成的顆粒太干時(shí)，可噴入適量稀乙醇（50%—60%），混勻后壓片。

⑤顆粒的流動(dòng)性差，填入模孔的顆粒不均勻。

⑥有較大塊或顆粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影響填充量。

⑦壓片機(jī)械的因素。壓力過小，多沖壓片機(jī)沖頭長短不齊，車速過快或加料斗中顆粒時(shí)多時(shí)少?？烧{(diào)節(jié)壓力、檢查沖模是否配套完整、調(diào)整車速、勤加顆粒使料斗內(nèi)保持一定的存量等方法克服。

2.裂片

片劑受到震動(dòng)或經(jīng)放置時(shí)，有從腰間裂開的稱為腰裂；從頂部裂開的稱為頂裂，腰裂和頂裂總稱為裂片，原因分析及解決方法：

①物料本身彈性較強(qiáng)、纖維性物料或因含油類成分較多。可加入糖粉以減少纖維彈性，加強(qiáng)黏合作用或增加油類物料的吸收劑，充分混勻后壓片。

②黏合劑或潤濕劑不當(dāng)或用量不夠，顆粒在壓片時(shí)粘著力差。

③顆粒太干、含結(jié)晶水物料失去過多造成裂片，解決方法與松片相同。

④有些結(jié)晶型物料，未經(jīng)過充分的粉碎?？蓪⒋祟愃幬锍浞址鬯楹笾屏?。

⑤細(xì)粉過多、潤滑劑過量引起的裂片，粉末中部分空氣不能及時(shí)逸出而被壓在片劑內(nèi)，當(dāng)解除壓力后，片劑內(nèi)部空氣膨脹造成裂片，可篩去部分細(xì)粉與適當(dāng)減少潤滑劑用量加以克服。

⑥壓片機(jī)壓力過大，力大而裂片；車速過快或沖模不符合要求，沖頭有長短，中部磨損，其中部大于上下部或沖頭向內(nèi)卷邊，均可使片劑頂出時(shí)造成裂片?？烧{(diào)節(jié)壓力與車速，改進(jìn)沖模配套，及時(shí)檢查調(diào)換。

⑦壓片室室溫低、濕度低，易造成裂片，特別是黏性差的藥物容易產(chǎn)生。調(diào)節(jié)空調(diào)系統(tǒng)可以解決。